【人物与科研】北京化工大学许家喜课题组：烷基(苯基)次膦酰氯与α,β-烯酮的[2+4]环化反应：立体选择性合成δ-次膦内酯

导语

含磷杂环化合物是一类重要的有机化合物，在催化、农药和医药等领域有着广泛的应用。δ-膦内酯和δ-次膦内酯都是重要的和潜在的生物活性化合物，特别是含磷杂糖，是重要的生物活性δ-膦内酯和δ-次膦内酯类化合物，对胶质瘤等有显著抑制作用。目前关于δ-膦内酯，特别是苯并-δ-膦内酯的合成方法有很多报道。然而，对于合成δ-次膦内酯的策略却比较有限。近日，北京化工大学许家喜课题组报道了烷基(苯基)次膦酰氯与α,β-烯酮的[2+4]环化反应，高产率和立体专一性合成δ-次膦内酯。环合反应涉及烷基(苯基)次膦酰氯去质子化后对α,β-烯酮迈克尔加成，再进行分子内加成-消除实现环化，反应具有高产率、专一非对映选择性、无催化剂、高原子和步骤经济性、产物易于分离、反应条件温和等特点。相关成果在线发表于Org. Lett.（DOI: 10.1021/acs.orglett.2c03878）。

前沿科研成果

烷基(苯基)次膦酰氯与α,β-烯酮的[2+4]环化反应

因为良好的生物相容性，近几十年中，含磷杂环化合物受到了广泛的关注。已经建立了各种合成δ-膦内酯的方法，特别是苯并-δ-膦内酯的方法。但δ-次膦内酯的合成方法却比较有限，主要包括碱介导的4-羟基烷基次膦酸乙酯的酯交换（J. Am. Chem. Soc. 2012, 134, 12289–12301.），在三乙基胺存在下，通过4-溴丁基(苯基)次膦酸的分子内取代酯化（J. Chem. Soc., Chem. Commun. 1995, 83–83.），钯催化的次膦酸酯的分子内烷基化（Tetrahedron Lett. 1986, 27, 3017–3020.）以及Ru催化的二乙炔基次膦酸丁-3-烯-1-基酯的复分解环合反应（Org. Lett. 2010, 12, 1236–1239.）等方法来制备。这些方法需要使用贵金属催化剂或者需要合成具有特定结构的底物，使合成方法受到一定的限制。本文使用廉价易得的原料及温和的条件实现了δ-次膦内酯的立体专一性合成（图1）。

图1. 烷基(苯基)次膦酰氯与α,β-烯酮的[2+4]环化反应

（来源：Org. Lett.）

作者以苄基(苯基)次膦酰氯（1a）与查尔酮（2a）作为原料对反应条件进行了优化，反应在最优条件下以98%的收率得到立体选择性单一的目标产物rel-(2R,3S,4S)-2,3,4,6-四苯基-3,4-二氢-2-氧代-1,2-氧磷杂环己-5-烯 （3aa）。为了考察该合成方法的底物适用范围，考察了一系列含有不同取代基的α,β-烯酮2（图2）与烷基(苯基)次膦酰氯1（图3）。首先考察了α,β-烯酮的适用范围，发现给电子基团和缺电子基团反应性都不是很好，这是因为反应过程分两步进行，而这两步对电子效应的需求是不同的。继续对底物范围进行探索发现：位阻不会明显影响反应的进行，甲基酮因为α氢的酸性导致其易于烯醇化，没有得到目标产物。对溴肉桂醛则因为其醛基高反应活性和小位阻等原因，只得到了Wittig反应产物烯烃。也对不同苯基次膦酰氯进行考察，发现缺电子的苄基相较于富电子的苄基产率要高，同时位阻也会对反应产生显著的影响，产率随位阻增大降低。但无论何种底物都可以得到立体专一的产物。只有乙氧羰基甲基(苯基)次膦酰氯作为底物时得到了一对非对映异构体产物。遗憾的是，甲基(苯基)次膦酰氯作为底物并没有得到目标产物。实验结果表明，该反应具有广泛的适用性。

图2. α,β-烯酮适用范围研究

（来源：Org. Lett.）

图3. 苯基次磷酰氯底物适用范围研究

（来源：Org. Lett.）

随后，为说明反应的实用性，还尝试了克级反应，同样取得了良好的收率。并且对于一些常见的转化也都能以高收率进行（图4）。

图4. 克级反应与衍生化反应

（来源：Org. Lett.）

最后，根据实验结果推测反应机理如下（图5）：以(R)-1a和2a的反应为例，首先，(R)-1a在LiHMDS存在下去质子化，并因为位阻以及立体电子效应等原因得到碳负离子中间体A，中间体A和查尔酮（2a）经过锂离子的配位得到中间体B，然后中间体B的碳负离子从Re面进行分子内Michael加成得到中间体C，随后进行分子内环合，此时两个苯基位于平伏位置，最后经过消除立体专一地得到目标产物。还通过核磁共振氢谱中耦合常数关系进一步确定了产物结构。根据相关报道(Chem. Commun. 2019, 55, 13124–13127.)，对于产物其顺式邻位氢的耦合常数在6.3-8.0 Hz之间，而其反式邻位氢的耦合常数则在10.0-12.6Hz的范围内。在这篇报道中，除了相关耦合常数分别为12.5和11.5 Hz的产物3na和3na’外，其他产物的相关耦合常数均在6.3-7.7 Hz，表明都为顺式构型。

图5. 反应机理研究

（来源：Org. Lett.）

综上，作者在温和的条件下实现了烷基(苯基)次膦酰氯与α,β-烯酮的[2+4]环化反应，高效合成了多种δ-次膦内酯。[2+4]环化包括烷基(苯基)次膦酰氯的去质子化、与α,β-烯酮的Michael加成和亲核取代。该方法具有起始材料廉价易得、原子和步骤经济性、立体选择性专一、较好的产率、底物范围广和反应条件温和等优点。此外，该反应可以规模化进行，并且在反应后只需通过重结晶而不需要柱色谱分离就可以纯化。并且产物通过多个转化显示出了其潜在的应用前景。研究工作实验部分由第一作者硕士生袁鑫和第二作者硕士生柯鏇共同完成。研究工作得到了国家自然科学基金（21772010）的资助。

许家喜教授课题组简介

课题组成立以来主要从事有机合成化学、绿色化学及药物合成化学，包括有机合成新方法开发和具有生物活性的复杂天然产物合成等领域，并且在相关领域取得了诸多进展。课题组已经在国际知名学术期刊发表论文多篇，包括J. Am. Chem. Soc., ACS Catal., Chem. Sci., Green Chem., Chem. Commun., Org. Chem. Front., J. Org. Chem. 等国际知名期刊。课题组目前有博士研究生6名、硕士研究生17名。

作者简介

 本文第一作者硕士生袁鑫

本文第二作者硕士生柯鏇

许家喜教授

许家喜，北京化工大学化学学院教授。1987年毕业于北京大学化学系，获理学士，1992年于北京大学化学系获理学博士学位。1992-1994在北京医科大学（现北京大学医学部）药学院做博士后研究。1994-2007年任北京大学化学与分子工程学院副教授和教授。1995年8月至1996年2月，香港中文大学化学系访问副研究员， 2000-2002年美国科罗拉多州立大学化学系和Vanderbilt大学医学院微生物和免疫学系博士后，2007年起任北京化工大学化学学院(前理学院)教授。主要从事有机化学研究，包括：(1) 不对称催化合成，包括设计合成新型手性配体和手性催化剂，开发新的不对称催化反应；(2) 手性药物合成及其中间体的合成；手性天然和非天然化合物的合成；(3) β-内酰胺类化合物合成的立体化学研究; (4) 生物活性的氨基酸和肽类化合物的合成。发表学术论文430余篇，其中SCI收录论文350余篇，论文SCI他引5000余次。参编著作3部，合译著作1部。获得国家发明专利15项。同时兼任Current Organic Synthesis、Molecules和《化学试剂》等期刊的编委。

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